Devil May Cry 5 ist das lang erwartete Sequel zur ursprünglichen Devil May Cry Reihe, welches zeitlich ein paar Jahre nach dem vierten Teil angesiedelt ist. Und wie schon damals schlüpft man erneut in die Rolle von Nero und Dante, und das sogar in exakt der selben Reihenfolge. Im Gegensatz zu den Vorgängern wird die Story allerdings nicht in chronologischer Reihenfolge erzählt. Stattdessen beginnt sie dort wo manch andere Spiele enden würden: beim Kampf gegen den neuen Dämonenkönig Urizen. Das hat allerdings zur Folge dass bestimmte Dinge anfangs nicht erklärt werden, wie Neros fehlender Arm oder was es mit dem neuen Charakter V auf sich hat. All diese Lücken werden im Laufe der Zeit aber noch geschlossen, und man bekommt auch immer hilfreiche Einblendungen um die aktuellen Ereignisse zeitlich einordnen zu können.
Die Struktur des Spiels wird aber trotzdem dadurch verkompliziert, dass man nicht nur zwischen Nero und Dante, sondern ab und zu auch noch zu V wechselt. Und dieser ist gameplaytechnisch der einzige Charaktere bei dem sich DMC Veteranen tatsächlich umgewöhnen müssen. Er hat nämlich keine Kampfstile, kein Waffenarsenal, und auch keinen magischen Arm mit dem er Gegner zu sich ziehen könnte. Stattdessen muss er sich auf drei Dämonen verlassen die für ihn kämpfen: einen Vogel, eine Raubkatze und eine Art Golem. Letzterer lässt sich allerdings nur dann beschwören wenn V seinen Devil Trigger aktiviert. Er selbst hat davon allerdings nicht viel, da er physisch extrem schwach ist und dementsprechend im Nahkampf so gut wie nutzlos. Deswegen müssen seinen Dämonen die Gegner erst mal weich prügeln bevor V ihnen den Gnadenstoß verpassen kann.
