LISA: The Painful RPG erzählt die Geschichte eines Drogensüchtigen der mitten im Nirgendwo lebt und eines Tages über ein Baby stolpert das eigentlich nicht existieren sollte. Ein mysteriöses Ereignis das nur als White Flash bekannt ist hat nämlich die komplette weibliche Bevölkerung der Erde ausgerottet. Dementsprechend ist die Existenz des Babys nicht nur seltsam sondern mehr als problematisch. Es handelt sich nämlich um ein Mädchen und somit um die einzige Chance die menschliche Rasse vor dem Aussterben zu bewahren.
In einer Welt die von Gangs dominiert wird, in der Pornoheftchen als Währung dienen und in der Männer sich als Frauen verkleiden um die Gelüste ihrer Mitmenschen zu befriedigen, wäre es aber vermutlich nicht die beste Idee bekannt zu geben, dass ein Mädchen gefunden wurde welches in einigen Jahren reif genug sein wird um geschwängert zu werden.
Brad, der Drogensüchtige, erzählt es dementsprechend nur seinen engsten Freunden und zusammen errichten sie ein verstecktes Untergeschoss in dem das Mädchen sicher und behütet aufwachsen kann. Wirklich glücklich scheint sie damit aber nicht zu sein. Und irgendwann kommt es natürlich wie es kommen musste: ihre Existenz fliegt auf und die Perversen des Landes strömen in Scharen herbei um mal wieder eine Frau durchzunehmen ... und dabei eventuell die Menschheit zu retten, was viele aber nur am Rande zu interessieren scheint. Wenn denn überhaupt.